Il succède à Louis XII en 1515, après avoir épousé sa fille, Claude de France, l'année précédente.
Il prend de suite, avec fougue, la suite de ses prédécesseurs en Italie. La victoire de Marignan (1515) lui ouvre les portes du Milanais et lui donne une alliance perpétuelle avec les Suisses.
Sa rivalité avec Charles Quint va croissant. Après son élection au trône impérial en 1519, ce dernier fait peser une menace d'encerclement sur la France. François fait des tentatives pour obtenir l'alliance de l'Angleterre (il rencontre Henri VIII au Camp du Drap d'Or en 1520), mais elles échouent. La défection du Connétable de Bourbon affaiblit encore la France et la défaite de La Bicoque en 1523 lui fait perdre le Milanais.
Les Impériaux ont envahi la Provence, François contre-attaque mais après sa défaite à Pavie, en 1525, il est fait prisonnier et doit accepter le traité de Madrid (signé en 1526). Il ne l'applique pas, conserve la Bourgogne, et reprend la guerre après avoir conclu la Ligue de Cognac avec le Pape, Venise et Francesco Sforza.
Il signe un compromis, la Paix de Cambrai ou Paix des Dames, en 1529, qui permet à François de se rapprocher des Protestants allemands et des Truces et de reprendre les hostilités en 1536.
Il signe enfin la paix de Crépy-en-Laonnois le 18 septembre 1544. Charles Quint renonce au duché de Bourgogne et la France renonce à la Flandre, à l'Artois, au Milanais, à Naples et à l'Aragon.
Son attitude face aux Protestants passe de la tolérance (due aux sympathies de sa soeur, Marguerite de Navarre) à la répression après 1534.
Il fut l'un des grands introducteurs de la Renaissance italienne en France.
Notes concernant l'union
Union avec Claude d'ORLEANS: Fiancée tout d'abord à Charles d'Espagne, futur Charles Quint, Claude de France voit ses fiançailles annulées par les Etats Généraux.
De sa mère, Anne de Bretagne, Claude apporte en dot le duché de Bretagne.
Leur union a été voulue par Louis XII dans le dessin de renforcer la continuité Valois-Orléans et Valois-Angoulême.
Claude usera de son influence pour rétablir la paix entre Charles Quint et François.