Il combat les calvinistes, renforce la centralisation du pouvoir mais laisse monter la puissance des Guise.Il continue la politique extérieure de son père : reprend la lutte contre les Habsbourg, s'allie avec les Turcs et les protestants allemands.La défaite de Saint-Quentin amène le roi à signer le traité désaventageux de Cateau-Cambresis en 1559.
De leur union naîtront dix enfants dont trois régneront. Catherine saura sauver la face devant la présence affichée et durable de la maîtresse d'Henri, Diane de Poitiers.
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