Président de la cour des Aides en 1750, directeur de la librairie la même année, il fit en 1770 et 1771, à Louis XV, des remontrances qui amenèrent la suppression de la cour des Aides et l'exil de Malesherbes dans ses terres. Il reprit sa charge sous Louis XVI, il fit encore au roi des remontrances qui le rendirent très populaire ; Louis XVI en fitun ministre d'État, mais il démissionna au bout d'un an ; il fut unedeuxième fois ministre en 1787. Malesherbes étudia les sciences naturelles et entra en 1750 à l'Académie des Sciences ; plus tard il fut membre de l'Académie des Inscriptions. Orateur remarquable, il fut partisan de la liberté de penser et des idées de justice et d'humanité, l'ami des encyclopédistes qu'il favorisa dans maintes circonstances. Le 12janvier 1775, il fut nommé à l'unanimité à l'Académie française en remplacement de Dupré de Saint-Maur et reçu le 16 février par l'abbé deRadonvilliers. Il prit pour sujet de son discours de réception : Du rang que tiennent les lettres entre les différents ordres de l'État. Cette séance fut triomphale pour Malesherbes ; le duc de Choiseul, réconcilié avec l'Académie, y assista et fut acclamé ; d'Alembert y lut enfin l'éloge auquel avait droit l'abbé de Saint-Pierre, mort depuis trente-deux ans ; le public et les académiciens furent très vibrants dans ces diverses manifestations. Malesherbes quitta la France quand éclatala Révolution, mais lorsqu'il apprit que la Convention allait juger leRoi, il rentra au mois de juin 1792, et avec une grande simplicité dans son courage, l'admirable septuagénaire demanda à être le défenseurde son ancien maître. Après le procès et la mort du Roi, il resta à Paris ; il fut arrêté au mois de décembre 1793, emprisonné à Port-Libreet guillotiné. Boissy d'Anglas a écrit une Vie de Malesherbes en 2 volumes. Gaillard en a publié également une, Dupin aîné a prononcé son éloge.On a placé sa statue au Palais de Justice à Paris.

Malesherbes fut arrêté sur ses terres en Octobre 1793 et guillotiné le 20 Avril 1794.
La Révolution décima la famille de Malesherbes. Malesherbes, sa soeur, sa fille aînée Antoinette Thérèse Marguerite (1756-1794), son gendre Louis V Le Peletier de Rosanbo (1747-1794), sa petite-fille Aline Thérèse Le Peletier de Rosanbo (1771-1794), et l'époux de cette dernière, Jean-Baptiste de Châteaubriand (1759-1794), furent exécutés les 20avril et 10 mai 1794.